尊龙凯时在最近的一项研究中揭示了循环神经酰胺在动脉粥样硬化中的作用机制，特别是通过膜G蛋白偶联受体CYSLTR2和P2RY6的激活。这一发现为心血管疾病的治疗提供了新的思路。
动脉粥样硬化是心血管疾病的主要病因之一，约占心血管疾病病理的60%。近年来的研究表明，循环神经酰胺可作为心血管事件的独立预测标志物，尤其是长链神经酰胺（如C16:0、C18:0和C24:1）。然而，其通过受体介导的信号转导如何推动动脉粥样硬化的进展，依旧是一个待解的科学问题。
本研究旨在探讨循环长链神经酰胺是否通过激活GPCRs来加重动脉粥样硬化。通过系统性的实验和功能检测，研究者们发现了CYSLTR2和P2RY6作为C16:0神经酰胺诱导炎症小体激活的潜在内源性受体，存在于内皮细胞和巨噬细胞中。
研究表明，外源性C16:0神经酰胺能够显著增加小鼠模型中的动脉粥样硬化，而这种效应通过caspase-1敲除或IL-1β拮抗剂得以部分抑制。此外，C16:0神经酰胺以浓度依赖的方式上调了内皮细胞和巨噬细胞中IL-1β的产生，指示其通过GPCRs激活NLRP3炎症小体。
通过生物信息学手段，研究者们识别出C16:0神经酰胺的受体，并发现其能够激活P2RY6和CYSLTR2的Gq信号传导。这一机制的揭示为后续研究提供了理论基础。
进一步研究发现，通过基因敲除或药理学手段抑制CYSLTR2和P2RY6，能够显著减轻动脉粥样硬化的症状，说明这两个受体在神经酰胺诱导的动脉粥样硬化中起到重要的介导作用。
研究还构建了慢性肾病小鼠模型，发现CKD小鼠中的神经酰胺水平显著升高，与冠状动脉疾病的严重程度正相关。这表明神经酰胺可能成为CKD患者心血管风险的重要生物标志物。
研究利用冷冻电镜技术解析了神经酰胺与CYSLTR2的结合机制，揭示了受体如何特异性识别不同类型的神经酰胺。这一结构信息不仅为理解 receptor-ligand 相互作用提供了依据，还有助于未来药物设计。
本研究强调了神经酰胺通过CYSLTR2和P2RY6对动脉粥样硬化发展的促进作用，抑制这两个受体可显著改善病理状态。对于慢性肾病患者而言，血浆神经酰胺水平的升高与心血管疾病的严重程度密切相关，靶向此通路的疗法在未来有望成为突破动脉粥样硬化的关键策略。借助尊龙凯时的前沿研究，我们看到了为患者创造新的希望的潜力。