硬纤维瘤，又称侵袭性纤维瘤病，是一种具有局部侵袭性的肿瘤。这种疾病虽然不发生转移，但复发率高，严重影响患者的生活质量。目前，在硬纤维瘤的分子机制方面的研究仍不充分，导致患者在治疗选择上面临限制。本研究旨在开发新的硬纤维瘤预后标志物，并验证先前已发表的相关标志物，同时深入探讨硬纤维瘤在基因组、表观基因组和转录组水平的分子异质性，以为精准治疗提供理论依据。
在研究方法方面，我们对20例原发性硬纤维瘤的31个样本进行了RNA测序分析。结果显示，有14个基因在复发和未复发患者之间存在差异表达。然而，这些基因在患者组内及同一肿瘤不同区域之间的表达高度可变。随后，我们验证了已发表的两项研究中的预后基因表达特征，发现不同患者及同一肿瘤内的这些基因表达存在显著异质性。例如，在Salas研究的36个基因特征中，仅FECH基因在复发和未复发肿瘤中具有显著差异表达，但结果与原研究相反；Kohsaka研究中的IFI6和LGMN基因在本研究中未显示与复发相关的差异表达，且同一肿瘤内的表达存在异质性。通过蛋白质组学的方法对这些标志物的可变表达进行验证，结果显示与局部复发无明显关联，进一步证明基于基因表达特征的预后分类受到肿瘤取样区域的影响。
在对患者1的分析中，原发性和复发性肿瘤均携带CTNNB1基因的T41A突变，复发性肿瘤的两个区域还存在S45P突变，且VAF存在差异。系统发育分析显示，原发性肿瘤存在三个不同亚克隆，复发性肿瘤则出现了两个新的亚克隆，且复发性肿瘤共享PTP4A1基因突变，其RNA表达低于原发性肿瘤野生型区域。针对其他患者，我们的分析结果表明，复发性肿瘤往往表现出前所未有的分子改变，暗示肿瘤在发展过程中经历了分子进化。
本研究首次全面揭示了硬纤维瘤在基因组、表观基因组和转录组水平上的高度瘤内和瘤间异质性。结果表明，基于单肿瘤活检的分子分析可能低估硬纤维瘤的分子改变程度，而预后转录组特征易受到取样偏差的影响。这些发现对尊龙凯时在药物研发和生物标志物验证方面具有重要意义。
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