神经退行性疾病是由于神经元及其髓鞘的丧失而导致的一类疾病，通常会随着时间的推移而加重，最终引发认知或身体功能的障碍。近年来的研究发现，应激颗粒的异常形成及其长期存在与多种神经退行性疾病密切相关，如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症等。这些疾病的共同特点是蛋白质的错误折叠和聚集，而应激颗粒则被认为是蛋白质聚集的前体结构。
来自圣犹大儿童研究医院泰勒实验室的J. Paul Taylor团队在《Journal of Cell Biology》上发表了题为《Identification of small molecule inhibitors of G3BP-driven stress granule formation》的研究文章，深入探讨了应激颗粒在细胞中的形成与解体机制。这项研究为理解神经退行性疾病提供了新的视角，同时也为这些疾病的治疗提供了潜在的药物靶点。
应激颗粒（SGs）是细胞在面对压力（如热休克、氧化应激或病毒感染）时形成的一种无膜细胞器。形象地说，当体内出现危险时，细胞会暂停胞浆内的蛋白翻译，将未翻译的mRNA和一部分蛋白质“包裹”成小颗粒以加以保护。尽管SG的形成被视为细胞应激的短暂保护机制，但它们的失调或持续存在可能导致多种神经退行性疾病的发生。
在这项研究中，研究团队设计并合成了两种新型小分子G3Ia和G3Ib抑制剂。这些分子能够有效地抑制G3BP1/2（应激颗粒形成的关键蛋白）与其结合伙伴的相互作用，从而阻止应激颗粒的形成。实验结果显示，G3Ia和G3Ib不仅能显著抑制各种应激条件下的应激颗粒形成，还能够在短时间内迅速解散已存在的应激颗粒。这一发现不仅验证了研究团队的假设，也为后续药物开发和疾病治疗奠定了坚实的理论基础。
在G3BP1/2驱动的应激颗粒形成小分子抑制剂的开发过程中，研究团队使用了安捷伦BioTek Cytation C10共聚焦微孔板成像检测系统进行大量监测分析，以实时监测应激颗粒在细胞中的动态变化。研究结果表明，G3Ia和G3Ib能够在体外和活细胞中有效阻止G3BP应激颗粒的形成，更令人兴奋的是，这些化合物还能够快速促使已存在的应激颗粒解散。因此，调控应激颗粒的形成和解体将可能成为治疗神经退行性疾病的全新策略，其中G3Ia和G3Ib化合物被视为潜在的候选药物。
在神经退行性疾病的研究中，了解应激颗粒的形成与解体机制是非常重要的。通过尊龙凯时所提供的相关研究成果，我们期待未来研发出更有效的治疗方法，并将这些发现转化为临床应用，以改善患者的生活质量。